2018年，国家药品监管局批准多个抗艾滋病新药上市，加之不断深入的医改，我国艾滋病治疗市场正在改变。
艾滋病药物研发持续突破
艾滋病是一种严重危及生命的疾病。据世卫组织（WHO）2017年公布的数据，2016年全球约有3670万艾滋病病毒（HIV）感染者，致死病例总数达100万人。虽然我国艾滋病发病率较低，但来自国家卫健委的数据显示，截至2018年底，我国估计存活的HIV感染者约为125万人。
近40年来，人类对艾滋病的控制取得了巨大成就，一方面是防护措施不断改善，另一方面是抗HIV药物研发持续突破。虽然艾滋病疫苗研发尚未取得成功，但最新的鸡尾酒疗法已经使艾滋病成为一种可控的慢性病。根据美国国立卫生研究院（NIH）的数据，鸡尾酒疗法使美国近50%艾滋病患者体内的病毒得到了持久性压制（血液病毒载量低于50拷贝/ml，检测限）；过去15年，美国艾滋病死亡病例下降55%。
美国最早从事艾滋病研究的制药公司是默沙东、百时美施贵宝（BMS）和葛兰素史克（GSK），其中GSK因必成公司的齐多夫定而抢到先机。其实，齐多夫定早在20世纪60年代初期就已经被合成出来，但其最初的定位是抗肿瘤药。1983年，研究人员发现齐多夫定具有抗HIV的活性。1987年，齐多夫定被美国FDA加速批准上市，成为历史上首个抗艾滋病药物。
早期的抗艾滋病药物主要是第一代核苷类逆转录酶抑制剂，疗效一般，不良反应很大，虽然可以延长患者的生存期，但艾滋病依然被视为超级癌症。20世纪90年代中后期，抗艾滋病药物迅速增加，而且还出现了新机制的抗艾滋病药物，如蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂等。在这样的大背景下，华裔科学家何大一提出了鸡尾酒疗法——通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用，以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。
基于何大一的鸡尾酒理论，GSK于1997年推出了第一个组合疗法Combivir（拉米夫定+齐多夫定）。临床试验数据显示，Combivir与其他抗病毒药物联用，疾病进展和死亡率相比当时的主流疗法下降了一半（9.6%vs19.6%）。自Combivir推出以后，组合疗法开始成为艾滋病治疗的主流。2000年，GSK推出第一个三复方疗法Trizivir（拉米夫定+齐多夫定+阿巴卡韦）；艾伯维推出了第一个含蛋白酶抑制剂的组合疗法Kaletra（利托那韦+洛匹那韦），人类对艾滋病的控制开始有了质的飞跃。尽管如此，这些复方产品的活性成分作用机制相同，需要其他机制的抗病毒药物联合使用，依然不能称其为“全方案鸡尾酒疗法”。
首个全方案鸡尾酒疗法是吉利德在2006年推出的Atripla。该方案由核苷类逆转录酶抑制剂替诺福韦、非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦伦和HIV逆转录酶抑制剂恩曲他滨组成，其优势是病毒抑制率较高、不良反应较小，而且是首个每日一片的组合方案，便捷性非常好。自Atripla之后，便捷性成为除疗效、不良反应之外，治疗艾滋病的鸡尾酒方案设计的第三大考量。2012年，吉利德首次在鸡尾酒组合方案中加入了整合酶抑制剂艾维雷韦，在整合酶抑制剂的助力下，治疗方案对HIV的控制力进一步加强，耐药性大幅下降。
在众多鸡尾酒疗法的控制下，艾滋病成为一种可控制的慢性病，即便是鲜有的高度耐药患者，FDA于2018年批准的Ibalizumab，也有潜力将大部分患者体内的耐药病毒再次压制。
艾滋病药物市场现状分析：谁主沉浮
GSK是首个推出HIV治疗药物的公司，也是首个推出HIV组合疗法的公司，该公司拥有7个相关新分子实体，是早期HIV治疗市场的统治者。吉利德是该领域的后起之秀，其产品替诺福韦于2001年获FDA批准；此后，吉利德又收购了Triangle制药，获得恩曲他滨（2003年获FDA批准）；2004年，吉利德以替诺福韦和恩曲他滨为基础，推出首个“半方案”鸡尾酒Truvada，开始有能力与GSK竞争。由于Truvada需要与依非韦伦联合用药，于是该公司通过授权，获得了依非韦伦的部分商业化权利，2006年推出首个每日一片的全方案鸡尾酒Atripla。因为Truvada+依非韦伦的临床数据已经非常充分，所以Atripla引用前者的临床数据直接上市。
Atripla低成本上市后，对GSK造成严重冲击。2006年之后，吉利德把艾滋病药物研发管线聚焦在整合酶抑制剂上，虽然在该领域默沙东已占得先机，但瑞替拉韦剂量太大、半衰期较短，并不适于开发每日一次的全方案鸡尾酒，这为艾维雷韦创造了“出人头地”的机会。虽然艾维雷韦并非真正意义上的每日一次，但吉利德通过加入肝药酶抑制剂考比司他，解决了半衰期不足的弱点。以艾维雷韦和考比司他为基础，吉利德又推出了Stribild和Genvoya，领先优势进一步扩大。除此之外，吉利德还通过利匹韦林的商业授权，开发了Complera和Odefsey两大鸡尾酒，逐渐“称霸”艾滋病药物市场。
虽然从2004到2013的10年间，GSK表面上保持沉默，但通过ViiV公司，GSK从盐野义公司获得了多替拉韦的商业化权益。多替拉韦是整合酶抑制剂的best-in-class。基于多替拉韦，GSK推出了Triumeq，该产品上市后迅速发展成“重磅炸弹”药物，为吉利德制造了巨大的压力。作为回应，吉利德将替诺福韦改良为丙酚替诺福韦（疗效提高的同时，不良反应大幅下降，而且剂量也有所降低），推出了第二代整合酶抑制剂Bictegravir，虽然Bictegravir不一定比多替拉韦好，但有丙酚替诺福韦和恩曲他滨的助力，其不良反应更低，而且相比吉利德前几代鸡尾酒，新产品的药片体积大幅缩小。
过去10年，艾滋病治疗市场规模从100亿美元增加到260亿美元，吉利德和GSK是最主要的驱动因素。除了吉利德和GSK，参与抗艾滋病药物市场争夺的企业还有默沙东、强生、艾伯维和BMS，其他公司已经完全边缘化。2015年，GSK宣布收购BMS的艾滋病治疗管线，剩下的公司中只有默沙东和强生在过去5年间推出过鸡尾酒疗法。尽管默沙东有自己的整合酶抑制剂，但并不适于开发每日一次的鸡尾酒疗法，因此默沙东的市场占有率难以扩大。
强生的鸡尾酒疗法是基于吉利德恩曲他滨和丙酚替诺福韦授权的基础上发展起来的，主动权仍掌握在吉利德手里。
纵观艾滋病治疗市场的发展，强者更强，弱者更弱。由此预测，吉利德和GSK的市场占有率将进一步提高，而艾伯维、强生和默沙东的市场份额将进一步下降。
我国仿制药企业的机遇与挑战
根据WHO公布的数据，全球3670万HIV感染者中，只有1950万人服用抗逆转录药物，而WHO未来10年的目标就是让剩余的1720万HIV感染者服用抗逆转录药物，在2030年终止艾滋病流行。基于这种期望，抗艾滋病药物市场将有望缓慢增长。EvaluatePharma预测，未来5年抗艾滋病药物市场的年复合增长率为3.1%，到2022年，品牌药总销售额将达到300亿美元。而IQVIA数据显示，2017年全球艾滋病治疗市场已达300亿美元，如果按这一速度增长，2022年的市场规模将达340亿美元。
过去几年里，已经有大量抗艾滋病药物专利到期。未来几年，部分鸡尾酒产品专利也将到期，这为仿制药创造了巨大的机遇。根据IQVIA数据，阿巴卡韦+拉米夫定的仿制药在2015年上市，2017年销售额就达1.5亿美元。除此以外，美国的艾滋病仿制药价格普遍偏高，利润空间比普药大。
机遇虽多，但挑战也不少。尽管大量抗HIV新分子实体专利已经到期，但抗艾滋病药物市场的主流是每日一片的鸡尾酒方案。鸡尾酒治疗方案一般有联合用药专利保护，而且专利覆盖期都比较长，比如2006年上市的Atripla，专利要到2026年才全部到期。而且，在老一代鸡尾酒疗法退市的同时，原研公司稍微更新配方推出新一代更强大的鸡尾酒方案，这使得仿制药一则没有竞争优势，二则如果不提前仿制，参比制剂都买不到。
面对这种现状，国际仿制药巨头的发展策略是仿创结合：基于常用的临床方案，使用专利过期的新分子实体自行开发鸡尾酒方案申报505b2，因为很多治疗方案在临床上是常用的，在Pre-Ind时，可以向FDA申请临床减免，代表产品有Mylan的Cimduo、Symflo和Symfi，Celltrion公司的Temixys等。除此以外，改变化合物盐型、优化组合方案比例的方式，也可以绕开原研用药专利保护，代表产品有Hitero公司的拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平片。
我国企业研发抗艾滋病仿制药的最大优势在于拥有原料。我国是全球第一大原料药出口国，而艾滋病药物合成难度较大、需求小、价格高，可以通过控制原料药来抵御其他仿制药的竞争。因此对于我国仿制药企业来说，艾滋病药物出海或许是一个不错的选择。
国内艾滋病治疗市场规模较小，但机遇也很多。2017年，我国艾滋病治疗市场规模只有10亿元，起点低、竞争小。目前我国大约有125万HIV感染者，治疗需求巨大。在美国，HIV感染者抗病毒治疗成本约为2万~4万美元/年，即便我国的治疗成本只有美国的5%，我国潜在的抗艾滋病药市场容量也在120亿元以上。目前艾滋病在我国可以免费治疗，在这种模式下，艾滋病药物市场不太活跃。但随着经济发展，国家越来越关注民生，医疗保障正在从“从无到有”向“从有到优”转变，艾滋病药物（包括抗艾滋病用药及艾滋病机会性感染用药）被列入2018年版基本药物目录，艾滋病新药注册被纳入优先审评，中国抗艾滋病药物的可及性在短短一两年内，快速赶上国际先进水平。此外《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》发布，提出了艾滋病全程管理，把艾滋病视为一种慢性病对待。一切有利于市场的因素都已经形成，保障机制的改变有望让我国艾滋病治疗市场进入良性循环。
相比美国市场，中国的艾滋病治疗市场拥有更多机遇。因为中国的艾滋病治疗市场非常冷清，很多原研专利并没有进入中国，这对中国仿制药企业而言绝对是利好，而机会属于提前布局的人。
来源：中国医药报
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